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超级细菌研究新发现

阅读人数:81 发布时间:2019/9/16 14:02:41

超级细菌,抗生素,标准品
级细菌的概念一出,引起了不小的轰动。所谓的超级细菌,其实是由普通的细菌演变而来的,细菌无处不在,那么普通细菌是如何演变成超级细菌的呢?
  超级细菌的形成,的幕后推手就是抗生素。什么是抗生素?下面几个药品名字可以帮你更好地联想起你所接触过的抗生素:青霉素、阿莫西林、头孢拉定……这些消炎药都属于抗生素,不少中国父母对此再熟悉不过,它们被视为孩子感冒发烧时的救星。有些家长感到疑惑,这些明明是用来解除病痛的药物,怎么就成了超级细菌的“幕后推手”呢?
抗生素是超级细菌的幕后推手
  其实,确切来说,导致超级细菌的是过度使用抗生素。当抗生素被滥用,普通细菌就会产生变异--变得越来越“坚强”,直到抗生素对这些病菌不再起作用。这也就是我们所说的耐药性,再通俗一点说,如果滥用抗生素,终有一天,这些药物就不再会对某些细菌起作用了,你吃了药也白吃。
  超级细菌并不是一个新词儿,这些杀不死的“小强”,一直都存在。起初,它们只是加速了药品更新迭代的速度--这种抗生素不起作用,那就再研发新的抗生素。后来,超级细菌变得越来越不可控制,才渐渐为人们所重视。
超级细菌并不是单纯地指某一种细菌,而是一类细菌的统称。能够加入超级细菌的大家族,这些细菌都几乎对所有的抗生素都有强劲的耐药性。随着时间的推移,如果继续滥用抗生素,超级细菌的大家族,成员就会越来越多。包括产超广谱酶大肠埃细菌、多重耐药铜绿假单细胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌等。
  最著名的超级细菌:金黄色葡萄球菌
黄金葡萄球菌
  在众多的超级细菌中,最著名的要数耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,这个名字太长,大家可以简称它为MRSA。最早的时候,青霉素就能轻松搞定这种细菌,可随着抗生素的普及,某些金黄色葡萄球菌开始出现抵抗力,产生青霉素酶破坏青霉素的药力。MRSA以惊人的速度提升着它的耐药性,现在唯一有机会对抗MRSA的只有万古霉素了。
  英国卡迪夫大学、英国健康保护署和印度马德拉斯大学的医学研究机构在一些曾去印度接受过外科手术的病人身上发现一种特殊的细菌。这种细菌名为新德里金属β内酰胺酶-1(New Delhi metallo-β-lactamase 1,简称NDM-1),这一新型的耐药菌与以往的耐药菌如甲氧西林耐药菌(MRSA)有很大的不同,它其实并不是一种细菌,而是一种由特殊的耐药基因编码的酶,因此它的出现引起了各界的高度关注。NDM-1的复制能力很强,传播速度快且容易出现基因突变,在现在滥用抗生素的情况下,是非常危险的一种超级细菌
每年在全世界大约有50%的抗生素被滥用,而中国这一比例甚至接近80%。正是由于药物的滥用,使细菌迅速适应了抗生素的环境,各种超级细菌相继诞生。由于耐药菌引起的感染,抗生素无法控制,最终导致病人死亡。在上世纪60年代,全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万,而这一数字到了本世纪初上升到2000万。死于败血症的人数上升了89%,大部分人死于超级细菌带来的用药困难。[10]
细菌耐药性问题已经非常严重。在发达国家,有5%~10%的住院病人发生过一次或更多的感染。美国每年发生医院感染的患者约为200万,死亡90000人,经济损失达45亿~57亿美元。在发展中国家,发生医院感染的危险要高出发达国家2倍~20倍。中国医院感染发生率为6%左右,但漏报率很高,可达50%以上,致死率尚不清楚。主要感染部位依次为下呼吸道、泌尿道及手术切口感染等。
中国是为数不多的“预防性使用抗生素”的国家,因而耐药菌的产生更令人担心。细菌的抗药性速度大多快于新药研发的速度,所以,真正解决超级细菌不断出现的问题,还需要综合治理
8月底,法国巴黎市郊一家私立医院的10多名病人身上,发现了对多种抗生素具有抗药性的“克雷伯氏肺炎杆菌”,其中有5人死亡。调查发现,耐药菌源自一名希腊病人,该病人是通过辅助呼吸器感染病菌的。令法国卫生部门担心的是,这种感染很容易在加护病房内传播,而克雷伯氏肺炎杆菌正是超级细菌中的一种。不过,随后经专家鉴定认为,死亡是因病人各自所患的疾病所致,并非因克雷伯氏肺炎杆菌感染本身。尽管如此,这一事件再次引起全球对超级细菌蔓延的担忧。
超级细菌,抗生素,标准品
  不断进化的超级细菌
  所谓“超级细菌”是一种通俗的说法,即一种细菌对多种抗生素不敏感,或者说,多种抗生素都不能杀死或抑制它们。这样的超级细菌就可能造成无法治疗的感染性疾病,如肺炎、泌尿道感染、败血症等。
  超级细菌有多种,其中较大的一类是“新德里金属蛋白酶-1”(NDM-1)耐药基因菌属。NDM-1本身并非一种细菌,而是一种超级抗药性基因,它可以在细菌之间自由复制和移动,因而传播和变异能力非常强大和迅速。目前,发现带有NDM-1基因的菌属主要为大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、阴沟肠杆菌、摩氏摩根菌和鲍曼不动杆菌等。
  另一种较为流行的超级耐药菌是“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌”(MRSA)。金黄色葡萄球菌过去是引起感染性疾病的常见细菌。自上个世纪40年代青霉素问世以来,该菌引起的疾病得到有效治疗。但是,随着青霉素的广泛使用,一些金黄色葡萄球菌产生了青霉素酶,能水解青霉素的β-内酰胺环,因此细菌对青霉素产生了耐药。为此,研究人员研制出一种新的抑制青霉素酶的半合成青霉素,即甲氧西林。后者于1959年应用于临床后,曾有效地控制了耐药的金黄色葡萄球菌引起的感染。
  然而,随着甲氧西林的普遍应用于临床,又有一些细菌对甲氧西林产生了耐药性,这就是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。MRSA一经发现就传遍全球,而且该菌除对甲氧西林耐药外,对其他所有与甲氧西林有相同结构的β-内酰胺类和头孢类抗生素都有抗药性。现在,只有万古霉素能抑制和杀灭MASA,它已经成为全球范围内医院内感染的重要病原菌之一。
  医院内感染多,社区感染少
  毫无疑问,耐药菌的产生与滥用抗生素紧密相关。现在全球每年约有50%的抗生素被滥用,在中国,这一比例接近80%,并且中国是为数不多的“预防性使用抗生素”的国家,有50%的抗生素是预防用药,因而耐药菌的产生更令人担心。抗生素的滥用使细菌迅速适应抗生素并产生了相应的应对能力,于是各种超级细菌相继诞生。
  由于各种耐药菌的不断产生,已导致抗生素无法控制耐药菌引起的感染,因此,感染性疾病引起的死亡也与日俱增。上个世纪60年代,全球每年死于感染性疾病的人数约为700万,本世纪初这一数字已上升到2000万。而且,死于无药可用的败血症的人数上升了89%。
  现在,法国又发现了另一种超级细菌——克雷伯氏肺炎杆菌,那么,各种超级细菌是否会轻易地感染普通人,让人无药可用呢?研究发现,超级细菌离普通人较远,但离住院病人和经常到医院去的人较近。
美国麻省理工学院生物工程和电子工程及计算机科学系副教授Timothy Lu领衔的研究团队分别于9月21日和8月11日在Nature Biotechnology期刊和Proceedings of the National Academy of Sciences期刊上发表了消除抗药型细菌的新方法。
近年来,新的细菌株系不断出现,它们甚至能抵抗最强效的抗生素。在美国,每年有200万人受到包括抗药型结核菌和葡萄球菌在内的超级细菌的感染,至少2.3万人因此丧命。尽管对新的治疗方法有着迫切的需求,过去几十年间研究人员只发现了极少新型抗生素。多数抗生素通过干扰关键性的功能(如细胞分裂或蛋白合成)发挥作用。然而,一些难以对付的细菌,已经进化到无法用现有药物治疗的程度。
研究人员对这些超级细菌使用了CRISPR基因编辑系统和CombiGEM遗传扫瞄系统。CRISPR系统包含一组帮助细菌抵抗噬菌体(感染细菌的病毒)的蛋白,其中的DNA剪切酶Cas9与研究人员设计的靶向特定抗药基因(包括编码NDM-1酶、SHV-18以及大肠杆菌种的一个毒力因子的基因)序列的短RNA引导链结合,通过研究人员构建的两种载体(携带CRISPR基因的细菌工程菌和噬菌体颗粒)将其转入细菌中,特异性剪切抗药性和致病性的基因,使之失活,从而选择性地杀死携带有害基因的细菌。经证实,CRISPR能特异性地杀死至少99%携带NDM-1的细菌。此外,还可以利用CRISPR系统根据遗传标记从多种菌群中选择性清除特定细菌。
另一种方法CombiGEM通过基因组合发挥协同作用以增加细菌对抗生素的敏感性。研究人员构建了由34 000对编码转录因子的细菌基因组成的基因库,将其转入抗药型细菌中,针对每种抗生素,研究人员检测出能将靶细菌杀伤效应提高1万~100万倍的基因组合。CombiGEM还可以用3种或者4种基因的组合来进一步提高效力,并用于多因子复杂表型,如干细胞分化、癌症以及合成回路。
目前研究人员正在进行CRISPR系统的小鼠实验和CombiGEM基因组合发挥作用的机制研究,以研发和设计新药,解除抗药型细菌带来的日益增长的危机。
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